Forschungsbericht 2006 - Projekte

 

Selbstständige Abteilung für Neuropathologie

Independent Department of Neuropathology


FG Neuropathologie

Neuropathology


Oculopharyngeale Muskeldystrophie (OPMD): Genotyp - Phänotyp - Korrelation und molekulare Pathologie

Oculopharyngeal muscular dystrophy (EOMD): Genotype-phenotype-correlation and molecular pathologiy


Prof. Dr. Ralf Schober, PD Dr. Kathrin Geiger, Dr. Vera Ogunlade

Hierbei handelt es sich um ein vom BMBF gefördertes Projekt (Nr. 978 000-17) im Rahmen des Muskeldystrophie-Netzes, das das erste der deutschlandweit projektierten Netzwerke zur Erforschung seltener Erkrankungen darstellt. Die Untersuchungen werden in Kooperation mit der neurologischen Universitätsklinik Halle und den lokalen Muskelzentren durchgeführt. Die OPMD geht mit typischen muskulären Einschlüssen und autophagischen Vakuolen einher, welche auch bei einer besonderen und häufiger auftretenden Form der Myositis zu finden sind. Sie ist genetisch durch Trinukleotid-Wiederholungsfrequenzen auf dem PABP2-Gen charakterisiert. In der 2. Phase der Studie wurden am Untersuchungsmaterial mögliche immunologische Mechanismen mit Einbeziehung von C5 studiert. Gleichzeitig wurden in Halle molekulargenetische Untersuchungen durchgeführt. Besonderes Augenmerk wird nun auf die elektronenmikroskopische Feinstruktur (TEM) gelegt.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung


Die Expression von NMDA-Rezeptoren bei neurodegenerativen Erkrankungen in Spinalganglien und Rückenmark

The expression of NMDA receptors in neurodegenerative disease


Dr. A. Balea, Dr. Vera Ogunlade, Prof. Ralf Schober, Prof. Peter Illes (Selbständige Abteilung für Neuro-pathologie und Institut für Pharmakologie)

Im Rahmen dieser EU-finanzierten Studie (Marie Curie Host Fellowship - Projektnummer 978 000-18) zusammen mit dem Institut für Pharmakologie (Prof. Illes) wurde die antagonistische Interaktion zwischen A2A und NMDA Rezeptoren im Striatum bei der Parkinsonschen Erkrankung studiert. Dazu haben wir ein Protokoll der in-situ-Hybridisierung entwickelt und durchgeführt. Diese erwies sich jedoch an postmortalem Hirngewebe als nicht geeignet und wird deshalb für eine tierexperimentelle Studie am Rattenhirn mit entsprechender Fragestellung modifiziert. Die durchgeführten Untersuchungen ergaben jedoch interessante Befunde über die RNA-Affinität von Corpora amylacea. Diese ist aufgrund Proteinase-K-abhängiger Modulation offenbar proteingebunden. Die Befunde wurden bereits publiziert und sollen mit ergänzender Methodik noch auf ihre mögliche Bedeutung bei der RNA-Degradation hier untersucht werden. Außerdem werden jetzt weitere Untersuchungen zur Expression in peripheren Abschnitten des Nervensystems wie Rückenmark und Spinalganglien durchgeführt.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung


Korrelation von stereologisch-elektronenmikroskopischen und Notch 3-immunhisto-chemischen Befunden bei CADASIL-Patienten

Correlation of stereological ultrastructure and Notch 3 immunhistochemistry in a CADASIL patient series


Dr. Manfred Bauer, Dr. Vera Ogunlade, Prof. Ralf Schober

Zerebrale Mikroangiopathien sind Erkrankungen sehr unterschiedlicher Genese mit dem gemeinsamen Resultat disseminierter Verschlüsse der Hirnarterien. Bei CADASIL ist eine direkte DNA-Diagnostik nur eingeschränkt möglich, bisher wurden über 30 verschiedene Mutationen im Notch 3-Gen gefunden. Da es sich bei CADASIL um eine generalisierte Arteriopathie handelt, lassen sich die beschriebenen Gefäßwandveränderungen auch in den Hautgefäßen nachweisen. Der Nachweis erfolgt am sichersten elektronenmikroskopisch. Bei Verdacht auf Vorliegen von CADASIL werden in Zusammenarbeit mit der Neurologischen Klinik der Universität Leipzig (OA Dr. Scheid) Biopsien der Haut entnommen und histologisch, immunhistochemisch und elektronen-mikroskopisch untersucht. Überdies erfolgen klinische Untersuchungen zu Faktoren wie Bluthochdruck, leukenzephalopathische Veränderungen, DNA-Diagnostik, wobei routinemäßig Exon 3 und 4 des Notch 3-Gens untersucht werden. Die Studie dient damit der Korrelation klinischer, molekulargenetischer und feinstruktureller Befunde und der weiteren pathogenetischen Aufklärung.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Eigene Haushaltmittel, Erwerb von Forschungs- bzw. Drittmitteln angestrebt


Postmortale Untersuchungen zu molekularen und mikromorphologischen Veränderungen im Zentralnervensystem bei chronischem Heroinabusus

Postmortal investigations of molecular and micromorphological alterations in CNS in chronic abuse of heroin


Dr. Marco Weber, Dr. Manfred Bauer, PD Dr. Volker Lessig, Prof. Ralf Schober

Experimente im Tiermodell haben gezeigt, dass die Exposition mit Substanzen mit Abhängigkeits-potential zu einer Beeinflussung der Neurogenese führen kann. Diese Veränderungen sind vermutlich eine Ursache für kognitive und mnestische Störungen sowie für die Entwicklung von Abhängigkeit und Toleranz selbst. Im gleichen Vorhaben sollen die grundlegenden Expressionsveränderungen von verschiedenen Neurogenesemarkern an postmortalem Hirngewebe im Vergleich zu einer alters- und geschlechtsentsprechenden Kontrollgruppe untersucht werden. Ziel der Arbeit ist der immunhistochemische Nachweis veränderter Expression von Neurogenesemarkern im Hippokampus von Personen, bei denen ein chronischer Heroinmissbrauch bekannt war und welche an einer Heroinüberdosierung verstarben. Die Ergebnisse sollen Aufschluss über neuronale Plastizitäts- und Regenerationsprozesse im Hippokampus des Menschen liefern, welche ursächlich für das Suchtverhalten, mnestische und kognitive Störungen bei chronischem Drogenmissbrauch sein könnten.

Weiterführung: ja

Finanzierung: DFG-Antrag, geplanter Beginn der Förderung Januar 2007


Lokalisation von geschlechtshormonbindenden Globulinen im Hypothalamus (SHGB)

Localisation of sex hormone-binding globulins in hypothalamus (SHGB)


Prof. Dr. G.F. Jirikowski, Dr. Manfred Bauer, Prof. Ralf Schober, Dr. Udo Rüb, Prof. Dr. Helmut Heinsen

Die geschlechtshormonbindenen Globuline stellen sich in den magnozellulären Neuronen des Hypothalamus dar. Verschiedene Rezeptoren konnten mittlerweile nachgewiesen werden, wobei im Hypothalamus eine hohe Kolokalisation von SHGB mit Oxytocin beobachtet wurde. SHGB dürfte eine wichtige Rolle während der Schwangerschaft, Geburt und der Lactation spielen. Inwieweit sekundär hier auch psychopathologische Veränderungen eine Rolle spielen, bleibt weiteren Untersuchungen vorbe-halten.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Unterstützung durch R21 MH 69810 (DJC) und Projekt 1.2 (GFJ).


TRAIL-induzierte Apoptose unter Bortezomib bei Astrozytomen WHO-Grad I-IV

Bortezomib sensitizes primary human astrocytoma cells of WHO grade I-IV for TRAIL-induced apoptosis


Ronald Koschny, Heidrun Holland, Dr. Tom Ganten, Dr. Jaromir Sykora, Dr. Henning Walczak, Tobias Haas, Prof. Ralf Schober, Dr. Manfred Bauer, Prof. Jürgen Meixensberger, Henning Walczak

We established a stable and reproducable in vitro culture system to investigate the sensitivity of primary human glioma cells for TRAIL-induiced apoptosis. TRAIL represents a novel promising anti-cancer cytokine and has been shown to induce cancer-specific apoptosis in a plethora of tumor entities. However, we found that primary glioma cells are highly TRAIL resistant and need to be sensitized for TRAIL by cotreatment with chemotherapeutics. The most promising approach to date is the Bortezomib / TRAIL co-treatment, which resulted in a nearly compete in vitro eradication of tumor cells. Perspective: The therapeutic potential of Bortezomib/TRAIL co-treatment needs to be confirmed in in vivo studies of primary human glioma cells seeded in SCID mice. This model will reveal potential toxicity and important pharmacological data of this novel therapeutic option. In cooperation with Heidrun Holland (BBZ Leipzig) we are planning to investigate the molecular basis of the observed primary TRAIL resistance in glioma cells. Genetic alternations have been reported to contribute to TRAIL resistance in other cell systems and may, together with epigenetic regulations (e.g. hypermethylation of Caspase-8 promotor) provide mechanistic insight in apoptosis regulation in primary tumor cells. This project is supported by the DFG, DKFZ Heidelberg and the University of Heidelberg an is expected to be continued untill 2010.

Weiterführung: ja

Finanzierung: DFG, Deutsche Krebshilfe (H. Walczak)


Zytogenetische und molekulare Charakterisierung neuroepithelialer Tumore

Cytogenetic and molecular characterization of neuroepithelial tumors


Dipl.-Biol. Heidrun Holland (IKIT/BBZ, Heidrun.Holland@medizin.uni-leipzig.de) Dr. Ronald Koschny (DKFZ Heidelberg), Dr. Wolfgang Krupp (Klinik für Neurochirurgie), Prof. Jürgen Meixensberger (Klinik für Neurochirurgie), Dr. med. Manfred Bauer (Abt. für Neuropathologie), Prof. Ralf Schober (Selbst. Abt. für Neuropathologie), Dipl.-Bioch. Holger Kirsten (IKIT/BBZ), Dr. Peter Ahnert (IKIT/BBZ)

Systematische zytogenetische und molekulare Analysen an neuroepithelialen Tumoren sind rar, jedoch essentiell zur Evaluierung möglicherweise therapie- und prognoserelevanter chromosomaler Aberrationen. Umfangreiche Untersuchungen der letzten sieben Jahre ergaben erste Hinweise auf WHO-Grad spezifische Aberrationsmuster und Progressionsmarker in diffusen Gliomen. In Astrozytomen und Oligodendrogliomen wurden Aberrationsmuster mit dem Malignitätsgrad korreliert. Ergänzuend zu den bisher angewandten Untersuchungstechniken (Giemsa-Bandendarstellung, Fluuoreszenz in situ Hybridisierung und komparartive genomische Hybridisierung) wurde eine molekulare Karyotypisierungs-methode mittel 100K SNP-arrays etabliert und angewendet. Damit wurde eine hochauflösende Analyse genomischer Imbalancen möglich. Am adulten Merdulloblastom konnten mit dieser Technik wertvolle tumormechanistische Hinweise identifiziert werden. Mit den zukünftigen Studien werden weitere Erkenntnisse zu Genen erwartet, die in der Tumorgenese involviert sind.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Haushaltfinanzierung Forschung / Drittmittel (SAB, Projekt 960 000-068)