Forschungsbericht 2004 - Projekte

 

Medizinische Klinik & Poliklinik III

III. Medical Department


Molekulare Ätiologie kalter Schilddrüsenknoten

Molecular etiology of cold thyroid nodules


Prof. Dr. med. Ralf Paschke (pasr@medizin.uni-leipzig.de), Dipl.-Biochem. Markus Eszlinger, PD Dr. rer. nat. Knut Krohn

Die molekulare Ätiologie des kalten Schilddrüsenknotens ist nahezu unbekannt. Unsere bisherigen Untersuchungen zeigen, daß TSHR-Mutationen keine Rolle spielen und somatische ras-Mutationen selten sind. Daher sollen mittels Affymetrix GeneChip-Untersuchungen mögliche Kandidatengene durch Vergleich zum Umgebungsgewebe identifiziert werden. Erste Ergebnisse der GeneChip-Untersuchungen zeigen signifikante Unterschiede zwischen den kalten Knoten und deren Umgebungsgewebe in Bezug auf Zellzyklus und G-Protein-Signaling. Die erhöhte Expression Zellzyklus assoziierter Gene bestätigt frühere Untersuchungen, in denen wir eine deutlich erhöhte Proliferation in KK zeigen konnten. Darüber hinaus werden Vergleiche der Expressionsdaten der kalten Knoten mit papillären und follikulären Schilddrüsenkarzinomen weitere Aufschlüsse über pathophysiologisch relevante Gene und Signalkaskaden liefern.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Drittmittel (DFG/Pa 423/10-1)


Untersuchungen zur differentiellen Genexpression in heißen Schilddrüsenknoten mittels Affymetrix GeneChips

Investigation of differential gene expression in autonomously functioning thyroid nodules using Affymetrix GeneChips


Prof. Dr. med. Ralf Paschke (pasr@medizin.uni-leipzig.de), Dipl.-Biochem. Markus Eszlinger, PD Dr. rer. nat. Knut Krohn

Die Ätiologie unifokaler Autonomien (UA) wurde auf molekularer Ebene mit der Identifizierung konstitutiv aktivierender TSHR-Mutationen in 60% der Fälle charakterisiert. Jedoch zeigt das Auftreten von UA ohne TSHR-Mutation, daß weitere Ursachen wahrscheinlich sind. Deshalb wurde die Genexpression in UA im Vergleich zu den Umgebungsgeweben (UG) mittels GeneChips untersucht. Es konnten 10 Gene, die in UA höher exprimiert waren (z.B. TPO, DIO I, SIAT 1) und 10 Gene, die in UA vermindert exprimiert waren (z.B. IGFBP6, Pyrophosphatase, Apo D) identifiziert werden. Darüber hinaus weist das Expressionsmuster TGF beta assoziierter Gene auf eine Inaktivierung dieser Signalkaskade in UA hin. Folgeuntersuchungen zur SIAT 1 zeigen deren Bedeutung für die TSHR Signaltransduktion. Außerdem konnten Unterschiede in der Genexpression zwischen UA mit und ohne TSHR Mutation festgestellt werden. In weiteren Untersuchungen müssen diese Unterschiede verifiziert und deren Bedeutung geklärt werden.

Weiterführung: ja

Finanzierungsart: Haushaltfinanzierte Forschung


Selenstatus in einem Jodmangelgebiet

Selenium and iodine deficiency


Dr. Volker Brauer, Prof. Dr. Josef Köhrle, Prof. Dr. Ralf Paschke

Die Beeinflussungen der Resorption, Speicherung und Urinexkretion von Selen durch die aufgenommene biochemische Form sollten durch eine entsprechende 'Nahrungsmittel-anamnese' (Fragebogen) berücksichtigt werden.

In Gemüse und Getreide ist Selen hauptsächlich organisch (Selenomethionin) präsent.

Bisherige Untersuchungen haben die vermutlich aufgenommene Form des Elementes nicht erfragt.

Die vorliegende Untersuchung soll prüfen, ob:

Weiterführung: ja

Finanzierung: Forschungsförderung durch das Forum Schilddrüse


Etablierung und Charakterisierung eines transgenen Mausmodells der Hyperthyreose durch Expression konstitutiv aktivierender Mutationen des TSH (Thyroid Stimulating Hormone) Rezeptors.

Generation and characterization of transgenic mice with constitutively activating TSH


Dr. Knut Krohn (krok@medizin.uni-leipzig.de)(IZKF Leipzig), Dipl. Biochem. Jacqueline Maier, Prof. Dr. Ralf Paschke

Transgene Mauslinien mit den TSH Rezeptormutationen I486F und V509A sollen

klären, ob die Art der Mutation und die damit verbundenen Unterschiede in der

Signaltransduktion in vitro auch zu einer unterschiedlichen Hyperthyreose-manifestation, Unterschieden im Verlauf und unterschiedlichem Schilddrüsenwachstum führen und ob die mTSHR für die Manifestation der Hyperthyreose ausreichend ist. Neben endogenen Regulationsphänomenen soll der Einfluß von Jodmangel auf die Hyperthyreosemanifestation untersucht werden. Nach Optimierung der TSHR Genkonstrukte bezüglich der Selektion werden gegenwärtig weitere ES Zellklone generiert und auf homologe Rekombination getestet.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung


Untersuchungen zum Einfluß von Jodmangel auf die Entwicklung von Schilddrüsen-autonomien und die Rolle des oxidativen Stress unter Jodmangel.

Does iodine deficient diet lead to thyroid autonomy in mice? Oxidative stress in the thyroid during iodine deficiency.


Dr. Knut Krohn (krok@medizin.uni-leipzig.de)(IZKF Leipzig), Dipl. Biochem. Jacqueline Maier, Prof. Dr. Ralf Paschke

Betrachtet man die Ätiologie der nicht autoimmunen Hyperthyreose im Hinblick auf die Jodversorgung, so läßt sich eine höhere Inzidenz der multifokalen Schilddrüsenautonomie bei geringer Jodzufuhr feststellen. In bisherigen Untersuchungen konnten wir eine deutlich höhere Mutationsrate in der Schilddrüse feststellen. Diese wird allerdings durch Jodmangel nicht beeinflußt. Im Gegensatz dazu lassen sich unter Jodmangel Veränderungen in der Expression antioxidativ wirkender Enzyme nachweisen. Dies deutet auf erhöhten oxidativen Stress unter Jodmangel. Im Tiermodell der Jodmangelmaus soll daher geklärt werden, ob Jodmangel in der Nahrung zu oxidativen Veränderungen an der DNA führen, die zum Beispiel in den 8-oxo-Guanin Konzentrationen zum Ausdruck kommen. Mit diesem Tiermodel sollen weiterhin die Mechanismen der Krankheitsentstehung einer Schilddrüsenautonomie, des Krankheitsverlaufs sowie die molekulare Ätiologie untersucht und bisherige therapeutische Konzepte evaluiert werden. In diesem Projekt besteht eine Zusammenarbeit mit Dr. H. van Steeg (RIVM, The Netherlands) sowie Dr. R. Weiss (University of Chicago, USA).

Weiterführung: ja

Finanzierung: Drittmittel (IZKF Leipzig Projekt B20)


Die Rolle des oxidativen Stresses unter Selenmangel. Untersuchungen zur DNA-Schädigung in Schilddrüsen unter Jod und/oder Selen armer Diät.

Oxidative stress in the thyroid during selene deficiency.


Dr. Knut Krohn (krok@medizin.uni-leipzig.de)(IZKF Leipzig), Dipl. Biochem. Jacqueline Maier, Prof. Dr. Ralf Paschke

In Schilddrüsenzellen gebildetes H2O2 ist Substrat für die Biosynthese der Schilddrüsenhormone. Eine durch Jodmangel vermehrte H2O2-Synthese führt vermutlich zu erhöhtem oxidativen Stress und könnte zu einer erhöhten Schädigung der DNA führen, wenn nicht antioxidant wirkende Enzyme die vermehrte Radikalbildung kompensieren. Eine erhöhte DNA Schädigung könnte wiederum die Ursache für die Entstehung von Mutationen sein. Da einige der antioxidant wirkenden Enzyme für ihre Aktivität Selen benötigen, könnte der in Deutschland existente milde Selenmangel die Effektivität der Selenoenzyme einschränken, was ebenfalls DNA Schädigungen begünstigen könnte. Deshalb soll am Tiermodell Maus/Ratte der Einfluss von Selenmangel zusätzlich zum Jodmangel untersucht werden. Anhand von Markern wie 8-oxo-Guanin bzw. 'apurinic' sites soll das Ausmaß der DNA Schädigung nach kombiniertem Selen/Jodmangel quantifiziert werden. Hierbei soll ein Vergleich zwischen Schilddrüsengewebe und dem Gewebe anderer Organe erfolgen. Über Expressionsuntersuchungen sollen des weiteren Enzyme betrachtet werden, die in katabole Stoffwechselwege von H2O2 eingebunden sind.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Drittmittel (IZKF Leipzig Projekt B20)


Genexpression in der Schilddrüse und der Niere unter Jodmangel

Gene expression in the thyroid gland and in the kidney in iodine deficiency


Dr. Knut Krohn (krok@medizin.uni-leipzig.de)(IZKF Leipzig), Prof. Dr. Ralf Paschke

Der Mechanismus der pathophysiologischen Anpassung an den Jodmangel ist weiterhin nicht geklärt. Es wird diskutiert, ob im Gegensatz zu einer Vergrößerung der Schilddrüse ein effektiverer Jodstoffwechsel die adäquate Reaktion auf Jodmangel wäre. Die Untersuchung regulatorischer Veränderungen in der Schilddrüse als Reaktion auf Jodmangel soll daher Gegenstand der Untersuchungen sein. Ergebnisse aus dem laufenden IZKF Projekt zeigen, dass es bei leichtem als auch bei stärkerem Jodmangel in der Schilddrüse zu einer Erhöhung der TSH Rezeptor mRNA Expression kommt. Parallel lassen sich erhöhte Expressionen wichtiger Gene des Stoffwechsels der Schilddrüsenhormone (Schilddrüsenperoxidase, Natrium-Iod-Symporter) nachweisen. Das Resultat könnte eine effektivere Nutzung der verfügbaren Jodmenge sein. Auch der Stimulus dieser veränderten Genexpression soll in diesem Projekt untersucht werden.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Drittmittel (IZKF Leipzig Projekt B20)


Genetische Varianten im Fettsäure-Synthase (Fatty Acid Synthase) Gen (FAS) und ihre Bedeutung für Adipositas und Typ 2 Diabetes beim Menschen.

Genetic Variation in the fatty acid synthase gene (FAS) and its role in human obesity and type 2 diabetes.


Dr. Peter Kovacs (Peter.Kovacs@medizin.uni-leipzig.de), Prof. Dr. Michael Stumvoll (Medizinische Klinik und Poliklinik III, Universität Leipzig), Dr. Antje Böttner (Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder und Jugendliche, Universität Leipzig), Prof. Dr. Wieland Kiess (Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder und Jugendliche, Universität Leipzig)

Selektive Inhibitoren der Fettsäure-Synthase (Fatty acid Synthase - FAS) induzieren durch zentrale sowie periphere Mechanismen eine sehr starke Reduzierung der Nahrungsaufnahme und des Fettdepots in der Maus. Dies weist auf eine Rolle des Enzyms in der Energie-Hömeostase hin. Das humane FAS Gen (FAS) ist auf Chromosom 17q25 lokalisiert, in der Region mit 'suggestive Linkage' mit Adipositas in einer genomweiten Linkage-Studie in Pima Indianern. Um die Rolle des Genes in der Pathophysiologie der humanen Adipositas und des Typ 2 Diabetes zu untersuchen, soll das FAS Gen sequenziert werden und alle repräsentativen genetischen Varianten in einer Population von normalgewichtigen und adipösen Kindern, wie auch normalgewichtigen und adipösen Erwachsenen genotypisiert werden. Die genetischen Daten werden auf Assoziationen mit Adipositas, Typ 2 Diabetes und relevanten Merkmalen in Fall-Kontroll-Studien analysiert. Das Projekt soll klarstellen, ob genetische Varianten in dem FAS Gen möglicherweise zur Adipositas und zum Typ 2 Diabetes in der weißen Population prädisponieren.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung


Korrelation der Hypoglykämie-Wahrnehmung bzw. des Hypoglykämie-Risikos bei Typ-1-Diabetikern mit verschiedenen genetischen Polymorphismen.

The role of genetic polymorphisms in hypoglycaemia awareness and risk of hypoglycaemia in type 1 diabetics.


Dr. Peter Kovacs (Peter.Kovacs@medizin.uni-leipzig.de), Prof. Dr. Michael Stumvoll (Medizinische Klinik und Poliklinik III, Universität Leipzig), Dr. Andreas Holstein (Klinikum Lippe-Dettmold), Dr. Armin Plaschke (Klinikum Lippe-Dettmold)

Hypoglykämien stellen das entscheidende Hindernis bei der optimalen Stoffwechselkontrolle des Diabetes mellitus dar. Störungen der Hypoglykämie-Wahrnehmung (H-W) betreffen ca. 25% aller Typ-1-Diabetiker. Die Rolle der Genetik bei Hypoglykämien und H-W-Störungen ist immer noch unbekannt. Erste Studien konnten für bestimmte ACE-Polymorphismen ein deutlich erhöhtes Risiko für schwere Hypoglykämien bei Typ-1-Diabetikern nachweisen. Entsprechende Untersuchungen für weitere genetische Polymorphismen mit potentiell erhöhtem Hypoglykämie-Risiko fehlen hingegen. In diesem Projekt wird die Korrelation von Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörungen bzw. des Hypoglykämie-Risikos mit verschiedenen genetischen Polymorphismen (u.a. ACE-, Kir6.2-, ß-Rezeptor-Polymorphismen) bei kaukasischen Typ-1-Diabetikern untersucht.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung


Charakterisierung einer neuen extrazellulären Schalter-Region für die konstitutive Aktivierung des TSHR.

Characterization of a new extracellular switch for constitutive activation of the TSHR.


Sandra Müller, Gunnar Kleinau *, Holger Jäschke, Dr. Gerd Krause *(*Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie, Berlin), Prof. Dr. Ralf Paschke (pasr@medizin.uni-leipzig.de)

Konstitutiv aktivierende TSH-Rezeptor (TSHR)-Mutationen sind vor allem in den Transmembran-Domänen (TMs) oder extra- und intrazellulären loops (EZLs; IZLs) lokalisiert. In der extrazellulären Domäne (EZD) des TSHR sind bisher nur konstitutiv aktivierende in vivo Mutationen für S281 (T, I, N) bekannt. Durch ortsgerichtete Mutagenese kombiniert mit molekularer Modellierung wurde vor kurzem die Region D403-406 der EZD als molekularer Schalter für konstitutive Aktivierung identifiziert. Die Charakterisierung dieses Epitopes soll dazu beitragen, Einblicke in die intramolekularen Wechselwirkungen zwischen der EZD und den EZLs sowie möglicherweise der Verbindungsregion von EZD und TMs (hinge-Region) während der Rezeptoraktivierung zu erhalten. Mit Hilfe der resultierenden Rezeptor-Modelle sollen weiterhin Informationen über die Struktur- und Funktions-Beziehungen des TSHR auf der atomaren Ebene gewonnen werden.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Pa 423/1-12


Beeinflußt die Sialisierung des humanen TSH Rezeptors dessen Funktion

Does sialylation of human thyrotropin receptor affect its function


Romy Frenzel, Dr. Knut Krohn (IZKF Leipzig), Prof. Ralf Paschke (pasr@medizin.uni-leipzig.de)

Es konnte festgestellt werden das verschiedene Sialyltransferasen in kalten und heißen humanen Schilddrüsenknoten differentiell exprimiert werden. Sialyltransferasen können durch Übertragung von Sialinsäuren die Glykosylierung von Proteinen beeinflussen. Dies hat Auswirkungen auf die Konformation, den Transport und die Funktion dieser Glykoproteine. Es ist bekannt das auch posttranslationale Modifikationen genau wie Mutationen zum Ausfall der Proteinfunktion führen können.

Durch Untersuchung der Sialisierung des TSHR und darausfolgender Auswirkungen auf dessen Funktion und Oberflächenexpression, soll ein zweiter Weg zu unseren bisherigen Mutationsanalysen eingeschlagen werden, der zur Aufklärung der Knotenbildung in humanen Schilddrüsen beitragen soll.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung


Die Rolle der ß-Arrestine bei der TSHR-Internalisierung

Role of ß-arrestins for TSHR internalization


Romy Frenzel, Dr. Carsten Voigt Ralf Paschke (pasr@medizin.uni-leipzig.de)

Da bekannt ist das ß-Arrestine an der Desensitivierung und Internalisierung von G Protein gekoppelten Rezeptoren beteiligt sind, stellt sich die Frage zu welcher Intenalisierungsklasse der G Proteine der TSHR gehört. Man unterscheidet hierbei Klasse A und B hinsichtlich ihrer Affinität zu ß-Arrestin 1 oder 2 und ihrem gemeinsamen Verbleiben in Endosomen nach der Internalisierung. Es wurde untersucht in welche Klasse der TSHR einzuordnen ist, desweiteren soll untersucht werden inwieweit sich Mutationen des TSHR auf dessen Internalisierungsverhalten auswirken und ob z.B. konstitutiv aktive Mutanten, ähnlich wie beim ß2-adrenergen Receptor, auch konstitutiv desensitiviert sind. Dies dient zur Aufklärung eines weiteren Mechanismus der die Oberflächenpräsenz des TSHR beeinflußt und damit zur Knotenbildung beitragen könnte.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung


Molekulare Charakterisierung der EZD-TMD - Interaktionen bei der intramolekularen Signaltransduktion des TSH-Rezeptors

Molecular characterization of interactions between the extracellular domain and the extracellular loops at the intramolecular signal transduction of the TSH receptor


Dipl. Biol. Maren Claus, Dipl. Biol. Gunnar Kleinau*, Dr. Susanne Neumann (NIDDK, NIH, Bethesda, USA), Dr. Gerd Krause* (*Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie, Berlin), Prof. Dr. Ralf Paschke (pasr@medizin.uni-leipzig.de)

Nach der Bindung von TSH werden für die Signal-Weiterleitung intramolekulare Wechselwirkungen zwischen der extrazellulären Domäne (EZD) und den extrazellulären Loops (EZL) postuliert. Erste Ergebnisse zeigen die gegenseitige Abhängigkeit dieser Rezeptordomänen für die TSHR-Aktivierung und intramolekulare Signaltransduktion. Peptide-Mapping ermöglicht die Identifizierung interagierender Aminosäuren oder AS-Gruppen in der EZD und den EZLs, die an der intramolekularen Signalweiterleitung beteiligt sind. Mittels Ortsgerichteter Mutagenese soll die Frage beantwortet werden, welchen Einfluss diese Interaktionen auf die Signalisierung haben. Aus diesen Daten resultierende dreidimensionale TSHR-Modelle sollen das Verständnis der Struktur-Funktions-Beziehungen verbessern und die Grundlage für das Design neuer Therapieansätze bilden.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Formel 1-Projekt


Identifizierung genetischer Marker (SNPs), die an der Ätiologie der euthyreoten familiären Struma beteiligt sind

Identification of susceptible genetic markers i.e. SNPs involed in the molecular etiology of euthyroid familial goiter


Prof. Dr. Ralf Paschke (pasr@medizin.uni-leipzig.de), Dipl.-Biologin Yvonne Böttcher

Im Anschluss an die Identifizierung neuer Kandidatenregionen im Genom, die offensichtlich in spezifischen Familien einen Beitrag zur Ätiologie der euthyreoten familiären Struma leisten, folgt eine populationsbasierte Untersuchung von SNPs in Fällen und Kontrollen. Ziel soll die Auffindung von Kopplungsungleichgewichten bzw. 'linkage disequlibrium' von SNPs oder SNP-Kombinationen sein. Dabei sollen vor allem Methoden zum Allelfrequenzvergleich in gesunden und erkrankten Individuen in einer der interessanten chromosomalen Regionen genutzt werden. Mittels dieser Untersuchungen soll es ermöglicht werden, verschiedene genetische Elemente zu identifizieren, die möglicherweise jeweils kleine Beiträge zur genetisch heterogenen Entwicklung eine familiären Struma liefern.

Darüber hinaus können aufgrund der populationsorientierten Untersuchung erstmals generelle Aussagen zur Genese der Struma abgeleitet werden.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Drittmittel (DFG/NE 844/1-1: Molekulare Ätiologie der euthyreoten

Familiären Struma)


Adipozyten als Bindeglied zwischen Adipositas, Insulinresistenz und kardiovaskulären Komplikationen

Adipocytes - a link between obesity, insulin resistance, and cardiovascular disease


Dr. med. Mathias Fasshauer (fasshauerm@hotmail.com, Medizinische Klinik III, Universität Leipzig)

Adipositas ist häufig vergesellschaftet mit Insulinresistenz und kardiovaskulären Komplikationen. Die Ursache, warum diese Krankheitsentitäten gehäuft zusammen auftreten, ist nicht vollständig klar. Es konnte in den letzten Jahren, nicht zuletzt durch Forschungsarbeiten des Projektleiters, demonstriert werden, dass Fettzellen Proteine differentiell exprimieren und sezernieren, welche die Insulinempfindlichkeit und vaskuläre Funktion beeinflussen. Im Forschungsprojekt wird die Regulation von Kandidatenproteinen durch die Insulinsensitivität beeinflussende Pharmaka und Hormone in vitro und in vivo bei Mäusen und Menschen untersucht und ihr Einfluss auf Zielgewebe wie Fettzellen, Myozyten, Leberzellen und Endothelzellen bestimmt. Ziel ist es, die Mechanismen, über welche Übergewicht, Insulinresistenz und kardiovaskuläre Komplikationen miteinander verbunden sind, weiter aufzuklären und pharmakologische Angriffspunkte für die Behandlung des metabolischen Syndroms zu ermitteln.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Deutsche Forschungsgemeinschaft

Weitere Drittmittelfinanzierung (DDG) beantragt


Molekulare und genetische Charakterisierung des humanen viszeralen und subkutanen Fettgewebes

Molecular and genetic characterization of visceral and subcutaneous adipose tissue


Dr. med. Matthias Blüher (bluma@medizin.uni-leipzig.de)

Es besteht eine positive Korrelation zwischen viszeraler Fettmasse und Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, KHK-Risiko sowie der hepatischen Glukoseproduktion. Bisher ist die Ätiopathogenese der Beziehung zwischen Insulinresistenz und viszeralem Fettgewebe ungeklärt, obwohl es bereits Hinweise gibt, dass bestimmte Gene und Proteine in Abhängigkeit von der Fettgewebslokalisation unterschiedlich exprimiert werden. In diesem Projekt sollen deshalb molekulare, genetische und metabolische Unterschiede zwischen subkutanem und viszeralem Fettgewebe identifiziert werden. Dabei wurden bei Patienten mit viszeral- oder subkutan-betonter und mit generalisierter Adipositas, bei Patienten mit Insulinresistenz und Typ-2 Diabetes sowie gesunden, schlanken Normalpersonen Unterschiede zwischen den Fettdepots in der Morphologie und Physiologie, der Genexpression (Genchips) und der Proteinexpression (Proteomics) analysiert werden.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung


Molekulare und genetische Charakterisierung des viszeralen und subkutanen Fettgewebes in verschiedenen Mausmodellen

Molecular and genetic characterization of visceral and subcutaneous adipose tissue in different mouse models


Dr. med. Matthias Blüher (bluma@medizin.uni-leipzig.de)

In diesem Projekt sollen deshalb molekulare, genetische und metabolische Unterschiede zwischen subkutanem und viszeralem Fettgewebe identifiziert werden. Dabei sollen in Mausmodellen für Diät-induzierte (DIO-Maus) und genetische Adipositas (ob/ob-Maus) sowie in einem Modell Fettgewebs-spezifischer Insulinresistenz (FIRKO) und Kontrollen Unterschiede zwischen den Fettdepots in der Morphologie und Physiologie, der Genexpression (Microarrays) und der Proteinexpression (Proteomics) analysiert werden. Ziel ist es, aus dieser Charakterisierung eine neue Definition von Risikogruppen des Metabolischen Syndroms und die Entwicklung von Strategien zur Differentialtherapie der Adipositas abzuleiten.

Weiterführung: ja

Finanzierung: DFG


Proteomanalyse und Molekularbiologie des 'Kalten Schilddrüsenknotens'

Proteomics and molecular biology of cold thyroid nodules (Emmy Noether Group)


PD Dr. Dr. med. D. Führer (fued@medizin.uni-leipzig.de), Dipl-Oec. K. Krause, Dr. med. S. Karger, M. Gutknecht, Dr. rer. nat. A Sinz (Institut für Analytische Chemie, Universität Leipzig), Dr. rer. nat. A. Schiehorn (Max-Planck Institut für Enzymologie, Universität Halle)

Die molekulare Ätiopathogenese des 'kalten' Schilddrüsenknotens ist bislang ungeklärt. In diesem Projekt wird das Proteom sowie funktionelles Proteom von 'kalten' Knoten (follikulären Adenome, Karzinomen) charakterisiert. Weiterhin wird die Aktivierung von Tyrosinkinase Rezeptor Kaskaden und deren Substraten untersucht sowie biologische Konsequenzen des PAX-8/PPAR? Rearrangements in follikulären SD-Zellen. Mit diesen Ansätzen sollen differenziell exprimierte Proteine bzw. deregulierte Signaltransduktionswege identifiziert werden, die für die Entstehung des 'kalten' Knotens ursächlich sein können.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Drittmittel (DFG: Emmy Noether Programm Fu356/1-2)


Deregulation des H2O2 Generators in kalten SD-Knoten

Consequneces of abnormal H202 generator funktion in cold thyroid nodules


PD Dr. Dr. med. D. Führer (fued@medizin.uni-leipzig.de), Dipl.-Oec. K. Krause, Dr. med. S. Karger, M. Gutknecht, Prof. M.C. Many (Institute de Pathologie, Universite Libre de Bruxelles)

In kalten Knoten konnte mittels Proteomanalyse eine Dysregulation von Elementen des thyreoidalen H2O2 Generators identifiziert werden. Mittels immunhistochemischer Techniken wird die subzellulären Lokalisation von Proteinen der SD-Hormonsynthese in kalten Knoten analysiert und Konsequenzen der abnormen H2O2 Generation hinsichtlich SD-Hormonsynthese, Proliferation und Apoptose in follikulären SD- Zellen untersucht.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Drittmittel (DFG: Emmy Noether Programm Fu356/1-2)


Molekulare Analyse von Feinnadelaspirationszytologien in der Differentialdiagnostik von Schilddrüsenknoten

Molecular analysis of FNAC für improved differential diagnosis of nodular thyroid disease


PD Dr. Dr. med. D. Führer (fued@medizin.uni-leipzig.de), Dr. S. Karger, M. Gutknecht, Prof. Dr. med. A. Tannapfel (Institut für Pathologie, Universitäts Leipzig), Prof. Dr. med. Dralle (Zentrum für Viszeral- und Gefäßchirurgie, Universität Halle), Dipl.-Biochem. Markus Eszlinger, PD Dr. rer. nat. K. Krohn, Prof. Dr. med. Paschke

Die Feinnadelaspirationszytologie (FNAC) ist neben der Anamnese und der klinischen Untersuchung der wichtigste diagnostische Schritt zur Differenzierung zwischen benignen (ca 95%) und malignen Schilddrüsenknoten (ca. 5%). Vor allem bei follikulären Neoplasien ist die FNAC jedoch nicht aussagekräftig. In diesem Projekt werden in Kooperation mit anderen endokrinologischen Zentren an FNAC aus benignen und malignen Schilddrüsenknoten mittels Proteomics und Genchip videntifizierte molekulare Marker für Schilddrüsendifferenzierung und Schilddrüsenproliferation mittels Light Cycler RNA Analysen und Immuncytochemie evaluiert um hieraus diagnostische Marker für die klinische Anwendung zu definieren.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Drittmittel (DFG: Emmy Noether Programm Fu356/1-2) und Haushaltsmittel


Verteilung von heißen, kalten und normofunktionellen solitären SD-Knoten in Deutschland.

Prevalence of solitary hot, cold and normal functioning thyroid nodules in patients with first evaluation for a solitary thyroid nodule


PD Dr. Dr. D. Führer (fued@medizin.uni.leipzig.de), C. Engelhardt, Prof. Dr. med. C. Reiners (Universität Würzburg), Prof. Dr. med. K. Mann (Universität Essen), Dr. med. D. Graf (Praxis für Endokrinologie, Lüneburg), Dr. med. habil. F. Herrmann (Praxis für Endokrinologie, Leipzig), Prof. Dr. med. R. Paschke

Functional properties of thyroid nodules are defined by their ability for increased, normal or decreased radionuclide uptake on scintiscanning, resulting in a classification as hot (HTN)/warm /WTN), normal functioning (NTN) or cold thyroid nodules (CTN). In a pilot study conducted in Saxony (n=103 patients) Westfalia/Lower Saxony (n=209 patients) and Bavaria (n=153 patients), we addressed the question of (I) present distribution of solitary hyper-/ hypo- and normal functioning thyroid nodules in Germany and (II) whether a correlation exists between the TSH-value and nodular function in euthyroid patients with solitary thyroid nodules. Clinical and biochemical data, thyroid ultrasound and scintiscan results were obtained from 466 consecutive patients (348 women, 118 men, aged 19-87 yr.) presenting for a first evaluation of a solitary thyroid nodule > 1 cm. Scintiscan showed 19% hot (complete suppression of surr. tissue), 18% warm (increased focal uptake with no suppression of surr. tissue;WTN), nodules, 39% normal functioning and 24% cold thyroid nodules. Median TSH values (mU/l) were ~0.1 in HTN (range <0.01-0.4), ~0.8 in WTN (range 0.1-2.3), ~0.85 in NTN (range 0.1-2.05) and ~0.9 in CTNs (range 0.1-2.45). While all HTN had TSH-values < 0.4, there were no significant differences in the overall TSH values for WTN, NTN and CTN. The median volumes were 7 ml in HTN, 2.3 ml in WTN, 2.3 ml in NTN and 4 ml in CTN. Age distribution of the investigated patients showed a trend towards higher age in patients with HTN (median 59 yrs) compared to WTN, NTN and CTN (median 49-52 yrs). Our data indicate persisting high prevalence of thyroid autonomy in Germany despite past improvements in the iodine supply. The tendency towards higher prevalence of HTN in larger nodules and older patients is in agreement with other epidemiological studies showing increased prevalence of thyroid autonomy in older age groups.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Haushaltsmittel


In-vitro Modell konstitutiv aktivierender TSH-Rezeptor Mutationen

In vitro model of gain-of-function TSH receptor mutations


PD Dr. Dr. D. Führer (fued@medizin.uni.leipzig.de), K. Krause, PD Dr. rer. nat. K. Krohn, Prof. Dr. med. R. Paschke, Dr. M. Ludgate PhD (University of Wales Cardiff, U.K.)

Konstitutiv aktivierende TSHR Mutationen sind die molekularen Ursachen der funktionellen Autonomie. Mittels retroviralem Gentransfer wurde in Ratten - sowie humanen Schilddrüsenzellen ein in vitro Modell eines 'heißen' Schilddrüsenknotens entwickelt. An diesem Model wird mittels Protemics und komplementär Mikroarray Analysen die Aktivierung der Adenylatcyclase Signaltransduktion bzw.gegenregulatorischer Signaltransduktionswege für verschiedene aktivierende TSHR Mutationen untersucht, um hierdurch die differenzielle Stimulation der Schilddrüsenproliferation und -Funktion durch verschiedene TSHR Mutation zu klären.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Haushaltsmittel und Drittmittel (University of Wales, Cardiff, U.K.)


Untersuchung von Kandidatengenen mittels Mikrosatellitenmarkern, die das Entstehen oder eine rasche Progression der Diabetischen Retinopathie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beeinflussen

Linkage-analysis to identify candidate genes for diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus


Dr. med. Katja Uhlmann (uhlk@medizin.uni-leipzig.de), Dr. Yvonne Böttcher, Dr. Peter Kovacs, Prof. Dr. Michael Stumvoll, Prof. Dr. Ralf Paschke

Trotz optimierter Stoffwechseleinstellung und rechtzeitiger LASER-Therapie ist die diabetische Retinopathie (DR) eine sehr häufige Erblindungsursache. Aktuelle Familienuntersuchungen zeigen, dass genetische Faktoren unabhängig von Blutzucker- und Blutdruckeinstellung das Entstehen bzw. die Progression der diabetischen Retinopathie beeinflussen. Als Grundlage für eine genomweite Linkage-Analyse sind Familien mit T2DM und DR rekrutiert und charakterisiert worden. Für geplante Powerberechnungen ist die Berechnung des Rekurrenzriskoverhältnisses ein weiteres Ziel dieser Untersuchungen. Als Basis für eine erfolgreiche genetische Untersuchung ist die genaue klinische Charakterisierung der Familien die Voraussetzung: Es wurden 47 Familien mit T2DM und DR identifiziert, in denen mindestens ein Geschwisterpaar discordant (affected/unaffected, n=62) oder concordant (affected/affected, n=16) für DR ist, insgesamt wurden 159 Patienten rekrutiert.

Für die genetischen Analysen ist es notwenig, mindestens 100 Familien zu phänotypisieren, um eine Power von 80 % zu erzielen.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung und Drittmittel (Formel.1-Programm)


Bedeutung von ß-Arrestinen und second-messenger Proteinkinasen bei Signaltransduktion und funktioneller Desensitivierung des extrazellulären Calcium-sensing rezeptors.

Importance of ß-arrestins and second-messenger proteinkinases for signal transduction and functional desensitization of the Calcium-sensing Receptor (CaR).


Dr. med. Susanne Miedlich (Susanne.Miedlich@medizin.uni-leipzig.de), Mingliang Zhang, PhD (Department of Biology, Syracuse University, USA), Prof. Gerda E. Breitwieser (Department of Biology, Syracuse University, USA)

Die Steuerung der Parathormonsekretion macht die Suche nach pharmakologischen Liganden des Calcium-sensing Rezeptors zum Gegenstand moderner Arzneimittelforschung. Negative allosterische Modulatoren des CaR wurden im Tierversuch zur Therapie der Osteoporose eingesetzt; positive allosterische Modulatoren sind seit kurzem zugelassen für die Therapie des renalen Hyperparathyreoidismus. Die Kenntnis CaR-vermittelter Signalkaskaden und ihrer funktionellen Desensitivierung bilden die Grundlage oben genannter Erfolge und werden untersucht hinsichtlich der Effekte von ß-Arrestinen und second-messenger Proteinkinasen. Mittels Koimmunopräzipitation können wir zeigen, daß CaR und ß-Arrestine interagieren. Calcium Imaging und semiquantitative Messung der Aktivierung von MAPK belegen die

Beeinflususng von Signaltransduktion und funktioneller Desensitivierung durch ß-Arrestine und Proteinkinase C.

Weiterführung: ja

Finanzierung: eigene Drittmittel (formel.1 Forschungsförderung des BMBF) sowie auswärtige Drittmittel (Prof. Breitwieser, NIH)


Bedeutung von G-Protein-gekoppelten Proteinkinasen (GRK) bei Signaltransduktion und Trafficking des extrazelluären Calcium-Sensing Rezeptors.

Impact of G-protein-regulated proteinkinases on signal transduction and trafficking of the extracellular calcium-sensing receptor.


Dr. med. Susanne Miedlich (Susanne.Miedlich@medizin.uni-leipzig.de), Stephan Lorenz (Medizinische Klinik III, Universität Leipzig)

Eigene Vorarbeiten (siehe oben) belegen eine partielle Beteiligung von second-messenger abhängigen Proteinkinasen (Proteinkinase C, PKC) und ß-Arrestinen bei der funktionellen Desensitivierung des CaR. Die Rolle von GRKs, welche prinzipiell mit der homologen Desensitivierung assoziiert werden, für die Signaltransduktion des CaR ist unklar. Im Rahmen der vorgeschlagenen Studien soll die Bedeutung der GRKs für die Signaltransduktion, Desensitivierung (Inositolphosphat-Assay, Calcium-Imaging, MAPK-Aktivierung) und Internalisierung (ELISA) des CaR im heterologen (HEK-293, COS7) und autologen Zellsystem (MDCK, Nierenepithel) untersucht werden anhand von transienter Überexpression bzw. selektiver Ausschaltung mittels siRNA.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung und Drittmittel (formel.1 Forschungsförderung des BMBF)


Zentralnervöse Verarbeitung von nahrungsmittel-bezogenen, orexigenen Stimuli: eine fMRT-Studie

Neuoimaging of Hunger. An fMRI study of central-nervous processing of visual, food-related stimuli


Falk S, Pliquett R, Zysset S, Stumvoll M

Diese Studie zielt darauf ab, mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) ein neurophysiologisches, 'real-time' Modell von Hunger zu schaffen. Bei normalgewichtigen, gesunden Probanden werden zentralnervöse Aktivierungsmuster nach visuellen, appetit-auslösenden oder -dämpfenden Reizen nach 24-stündiger Nüchternzeit oder nach einem ausgiebigen Mahl untersucht. Das resultierende Modell dient als Grundlage für pharmakologische Interventionsstudien, die Hunger vermindern bzw. Appetit dämpfen sollen als Behandlungsmodalität für Adipositas.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung


Kachexie in chronischer Niereninsuffizienz: Prävalenz und therapeutische Implikationen

Cachexia in chronic renal failure: prevalence and therapeutic implications


Dr. Rainer Pliquett (plir@medizin.uni-leipzig.de), Susanne Lemke, Dr. Harald Achenbach, Prof. Dr. Frank Schmidt

Mechanismen, die zu Kachexie in terminaler Niereninsuffizienz führen, sind weitgehend unklar. Weiter ist die Diagnose der renalen Kachexie anhand des Body-Mass Index oder des Gewichtsverlaufes schwierig, da beide sowohl vom Hydratationszustand als auch vom Ödemstatus beeinflusst werden. In dieser klinischer Studie soll der Befund 'renale Kachexie' mittels MRT des Querschnitt des M.quadriceps / Länge des Femurs objektiviert werden in Niereninsuffizienz, Stadium 4 (präterminal) und 5 (terminal). Die Ergebnisse werden in Relation gesetzt zu Laboruntersuchungen bezüglich inflammatorischer Zytokine und oxidativem Stress. Als Positiv- bzw. Negativ-Kontrollen dienen Patienten mit kardialer Kachexie bzw. gesunde Probanden.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Drittmittel (Ernst und Berta Grimmke - Stiftung)


Einfluß von Hämodialyse auf die autonome Dysfunktion in terminaler Niereninsuffizienz

Impact of hemodialysis on autonomic dysfunction in end-stage renal disease


Dr. Rainer Pliquett (plir@medizin.uni-leipzig.de), Susanne Lemke, Dr. Harald Achenbach

Erniedrigte Herzfrequenzvariabilität (HRV) ist ein Indikator für erhöhtes kardiovasukuläres Risiko. In dieser klinischen Studie wurde die Rolle von Hämodialyse auf HRV bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz untersucht. In stabilen Hämodialyse (HD) -Patienten wurden HRV-Daten (SDNN) einschließlich Powerspektrum der Frequenz-Domäne (HF, LF) von 5-minütigen EKG's vor und nach HD gemessen. Blutdruck, kapilläre Blutgase und Serumelektrolytkonzentrationen wurden ebenfalls vor und nach HD gemessen. Die Ultrafiltrationsrate war kleiner oder gleich 1 l pro HD. Die Ergebnisse zeigen in Abhängigkeit von der Begleitmedikation, dass HD unmittelbar den vagalen Tonus (SDNN and HF Daten) verbessern kann, während HD ebenso den Sympathikus aktiviert (LF Daten). Die Bestimmung der sympathovagalen Balance anhand von powerspektraler Analyse und HRV vor und nach HD kann möglicherweise dabei helfen, die individuelle Dialyse-Verschreibung und / oder Begleitmedikation anzupassen, um das bestehende kardiovaskuläre Risiko zu verringern.

Weiterführung: nein

Finanzierung: Drittmittel (Ernst und Berta Grimmke - Stiftung)


Dialysefreies Intervall, Brain-natriuretic peptide und autonomes Nervensystem (DIBA) Studie: Einfluß der Dauer des dialysefreien Intervalls auf Surrogatparameter des kardiovaskulären Risikos in terminaler Niereninsuffizienz

Dialysis-free interval, BNP and autonomic nervous system (DIBA) study: impact of length of dialysis-free intervals on surrogates of cardiovascular risk in end-stage renal disease


Dr. Rainer Pliquett (plir@medizin.uni-leipzig.de), Mandy Feinler, Dr. Harald Achenbach, Dr. M. Fiedler

Terminale Niereninsuffizienz (ESRD) beschleunigt den Prozess der Atherosklerose und trägt bei zu der erhöhten Inzidenz von plötzlichem Herztod aufgrund maligner ventrikulärer Arrhythmien. Für letzteres kann das dialysefreie Intervall eine bedeutsame Rolle spielen, da es den Grad der Flüssigkeitsüberladung, Urämie und Elektrolytverschiebungen determiniert. B-natriuretisches Peptid (BNP) stellt einen Marker für Plasma-Volumen-Regulierung in der Verschreibung der Hämodialyse-Dosis sowie einen kardiovaskulären Herzinsuffizienz-Marker dar, da es enddiastolische kardiale Füllungsdrücke reflektiert. Die vorliegende Studie vergleicht BNP und Herzfrequenzvariabilität als kardiovaskuläre Risikoindikatoren bei ESRD-Patienten nach unterschiedlich langen, dialysefreien Intervallen.

Finanzierung: Drittmittel (Ernst und Berta Grimmke - Stiftung)

Weiterführung: ja


'Welchen Einfluss haben Insulinresistenz und Störungen der Insulinsekretion auf die Entwicklung eines Diabetes mellitus bei Patienten unter erhöhten Risiko?'

What is the influence of insulin resistence and insulin secretion on the development of diabetes mellitus in patients under increased risk?


Dr. med. Tobias D. Wiesner (tobias.wiesner@medizin.uni-leipzig.de) Projektleiter: Prof. Dr. Ralf Paschke (pasr@medizin.uni-leipzig.de)

Die Erkrankung Diabetes mellitus Typ 2 hat mit mehr als 80% aller Diabetesformen den größten Anteil an Glucosestoffwechselstörungen. Trotzdem ist es ätiologisch eine sehr heterogene Erkrankung, trotz aller Kontroversen kann man folgende Annahmen postulieren: die Erkrankung hat genetische und phänotypische Komponenten, die Vererbung der Erkrankung ist polygenetisch, sowohl die Störung der Insulinsensitivität als auch der Insulinsekretion sind unter genetischer Kontrolle und die Adipositas bedingt die Insulinresistenz und ist ebenfalls unter genetischen Einfluss (5,6). Daher sollten genetische Kopplungsanalysen unter der genauen Kenntnis des Phänotyps mögliche Assoziationen im Phänotyp-Genotyp-Korrelation identifizieren. Die Beträge der einzelnen LOD scores für jedes Kandidatengen sollen Aufschluss über den relativen Beitrag jedes Kandidategens zum Phänotyp geben und eine eventuelle polygene Ätiologie des Diabetes mellitus untermauern.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung und Drittmittel


'Welchen Einfluss haben Insulinresistenz und Störungen der Insulinsekretion auf die Entwicklung eines Diabetes mellitus bei Patientinnen mit Gestationsdiabetes'

What is the influence of insulin resistence and insulin secretion on the development of diabetes mellitus in patients with gestational diabetes?


Dr. med. Tobias D. Wiesner (tobias.wiesner@medizin.uni-leipzig.de) Projektleiter: Prof. Dr. Ralf Paschke (pasr@medizin.uni-leipzig.de)

Welche Mechanismen zu einem Gestationsidabetes führen sind nicht hinreichend geklärt. Ob alleinige Insulinsekretionsstörung, alleinige Insulinresistenz oder beides verantwortlich sind, konnte aufgrund verschiedener Untersuchungsprotokollen, verschiedner ethnischer Gruppen nicht beantwortet werden. Es wird weiterhin beschrieben, dass bei GDM postpartal bereits Störungen der Insulinsekretion und Insulinwirkung bei normalen Nüchternglukosewerten vorliegen. Die Insulinresistenz geht somit möglicherweise der Entwicklung einer abnormen Glukosetoleranz nach der Schwangerschaft um Monate bis Jahre voraus. Um einen T2DM und dessen Komplikationen zu verhindern, werden diese Frauen postpartal sowohl bezüglich der Insulinresistenz als auch der Insulinsekretion charakterisiert werden. In dieser Studie werden erstmals beide Charakterisierungsverfahren gleichzeitig bei kaukasischen Frauen angewendet.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung und Drittmittel


Sind TSH-Rezeptor Polymorphismen eine mögliche Ursache für die interindividuell unterschiedlichen Normalbereiche der TSH-, fT3- und fT4-Werte in einer Normalpopulation?

Are TSH-receptor polymorphisms a possible cause of interindividual different normal ranges of TSH, fT3 and fT4 in a healthy population?


Dr. med. Konstanze Miehle, Prof. Dr. med. Ralf Paschke

Die Referenzbereiche für TSH, T4 und T3 sind wegen großer Differenzen der Schilddrüsenfunktion innerhalb der Normalpopulation sehr weit. Die intraindividuellen TSH-, T3- und T4-Werte schwanken jedoch deutlich weniger als die TSH-, T3- und T4-Werte zwischen verschiedenen Individuen einer Normalpopulation. Eine mögliche Ursache könnten TSH-Rezeptor-Polymorphismen darstellen, welche eine individuelle Ansprechbarkeit der Schilddrüsenzellen auf TSH mit nachfolgend individuell unterschiedlicher Signaltransduktion bedingen. In der Studie erfolgt ein Vergleich zwischen dem Auftreten der am C-terminalen Ende des TSH-Rezeptors lokalisierten Polymorphismen I606M, A703G, Q720E sowie D727E und TSH-, fT3- und fT4-Werten in einer Normalpopulation unter besonderer

Berücksichtigung der individuellen Referenzbereich der Schilddrüsenhormone.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung


Sind TSH-Rezeptormutationen eine Ursache der disseminierten Schilddrüsen-Autonomie und gibt es einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten der disseminierten Schilddrüsenautonomie und der Schilddrüsengröße und / oder der Jodbelastung der Schilldrüse

TSH-receptor mutations as possible causes of disseminated thyroid autonomy. Is there a link between thyroid size, iodine load and incidence of disseminated thyroid autonomy?


Dr. med. Konstanze Miehle, Dr. med. Thomas Lincke, Prof. Dr. med. Osama Sabri, Prof. Dr. med. Ralf Paschke

Das Krankheitsbild der disseminierten SD-Autonomie ist nur in Mitteleuropa (Deutschland, Österreich, Schweiz) bekannt und wird in der englischsprachigen Literatur nicht beschrieben. Die exakte Pathogenese der disseminierten SD-Autonomie, insbesondere auch, ob dieses Krankheitsbild überhaupt existiert, oder ob andere pathogenetische Faktoren (großes SD-Volumen, unterschiedliche Jodversorgung, TSH-Rezeptor-Keimbahnmutationen) zu einem disseminiert erhöhten Tc-uptake in der SD-Szintigraphie führen, ist nicht geklärt. Anhand einer ausführlichen Eigen- und Familien-Anamnese, klinischer Untersuchung sowie laborchemischer und molekulargenetischer Untersuchungen betroffener Patienten soll die Frage beantwortet werden, ob die disseminierte SD-Autonomie ein eigenständiges Krankheitsbild ist, oder ob o. g. Faktoren ursächlich verantwortlich für eine die gesamte SD betreffende Autonomie sind.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung


Vergleich der TSH-Rezeptor-Desensitivierung in TSH-Rezeptor-Polymorphismen und im TSH-Rezeptor-Wildtyp

Differences in TSH-receptor desensitivation in wildtype TSH-receptor and in TSH-receptor polymorphisms


Dr. med. Konstanze Miehle, Maren Claus, Prof. Dr. med. Ralf Paschke

Neben konstitutiv aktiven und inaktiven TSH-Rezeptor-Mutationen wurden in den letzten Jahren eine Reihe von Polymorphismen im TSH-Rezeptor-Gen entdeckt. In verschiedenen Studien wurde versucht, eine Assoziation zwischen TSH-Rezeptor-Polymorphismen und Schilddrüsen-Erkrankungen zu finden. Die bisher dazu vorliegenden Ergebnisse sind widersprüchlich. Vor kurzem konnte am (1- und (2-adrenergen Rezeptor gezeigt werden, daß es Unterschiede in der Desensitivierung zwischen Rezeptor-Wildtyp und Polymorphismus gibt. Es soll die Frage beantwortet werden, ob es diese Unterschiede in der Desensitivierung auch zwischen Wildtyp-TSH-Rezeptor und TSH-Rezeptor-Polymorphismen gibt.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung


Domänenspezifische Benutzermodellierung

User modeling based on domain ontologies


Dipl.-Inf. István-Tibor Nébel (nebt@medizin.uni-leipzig.de)

Grundlage der Adaptivität in interaktiven Systemen sind die Informationen über den Benutzer und die Inferenzen, die daraus gezogen werden. Meist werden diese Information jedoch erst nach mehreren Interaktionsequenzen oder Verfahren des maschinellen Lernens durch das adaptive System erlangt. Da jedes System auf eine ganz spezielle Domäne ausgerichtet ist, liegt es Nahe, diese Domänen-Informationen in das Benutzermodell einfließen zu lassen. Schwerpunkt der entwickelten Methode ist daher die Generierung eines Patienten- und Lernermodells, dass durch Induktion auf das medizinsche Domänenwissen entsteht. Durch die entwickelte Methode ist es möglich, domänenspezifische Benutzerinformationen eher als es bisherige Adaptionsmethoden erreichen, dem Inferenzprozess eines adaptiven Systems anzubieten. Die entwickelte Methode wurde implementiert, angewendet und evaluiert.

Weiterführung: ja

Kooperation: Deutsches Forschungsinstitut für Künstliche Intelligenz (DFKI) Saarbrücken

Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung


Computer based teaching for celiac disease

Computer based teaching for celiac disease


Dipl.-oec.troph. Kirsten Meyer (kirstenmeyer@web.de), Dipl.-Inf. István-Tibor Nébel, Prof. Dr. med. Ralf Paschke

Die englischsprachige Version des Programms soll vor allem neu diagnostizierten Patienten in den USA helfen, mit der notwendigen Ernährungsumstellung zurecht zukommen und Diätfehler im Vorfeld zu vermeiden. In unterschiedlichen Situationen kann der Benutzer zuvor Gelesenes anwenden und ausprobieren, um zu erlernen, welche Lebensmittel mit Sicherheit frei von Gluten sind. Der Umgang mit der Erkrankung in verschiedenen Alltagssituationen kann durchgespielt werden. Im medizinischen Teil des Programms werden dem Patienten neben den Symptomen und Diagnosemöglichkeiten, grundlegendes Wissen über mögliche Folgeerkrankungen und mit Zöliakie/Sprue assoziierte Erkrankungen vermittelt. Den Entwicklungsarbeiten wird sich eine Evaluierungsphase anschließen.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Industriemittel


e-Learning im Medizinstudium

e-Learning support for the Medicine study


Dipl.-Inf. István-Tibor Nébel (nebt@medizin.uni-leipzig.de), Dr. med. Alexander Zabel-Langhennig, Ulrike Holzmüller, Prof. Dr. med. Michael Stumvoll

Für den im April 2004 gestarteten Kleingruppenunterricht für das 4. Studienjahr des Leipziger Medizinstudiums wurde ein webbasiertes e-Learning-Portal erstellt. Dieses Portal enthält neben den eigentlichen e-Learning-Modulen eine Benutzerverwaltung, ein Auswertungs- und ein automatisiertes Benotungstool. Technischer Hintergrund der Tools sind PHP und MySQL-Datenbanken. Die e-Learning-Module basieren auf Macromedia Shockwave die mittels Plugin im Web-Browser ablaufen und über PHP-Schnittstellen mit den Datenbanken kommunizieren.

E-Learning Module sind für die Fachbereiche Gastroenterologie und Endokrinologie erstellt worden. Für die Gastroenterologie ist das Thema der Refluxerkrankung realisiert, dass in kondensierter Form das Krankheitsbild, Krankheitsentstehung, Krankheitsabklärung und die Krankheitsbehandlung erläutert. Mittels MC-Fragen können themenbezogen Übungen und die Prüfung abgelegt werden. Für die Endokrinologie wurde das Thema der gesunden Ernährung bei Diabetes mellitus realisiert. In interaktiven Simulationsübungen wird das

Zusammenstellen eines Tagesbedarfs, des Schätzens von zusammengestellten Mahlzeiten und das Vergleichen von Nahrungsmittel, jeweils bezüglich der Kohlenhydrat-Berechnungseinheiten und des Energiegehalts, trainiert.

Weiterführung: ja

Finanzierung: Haushaltfinanzierte Forschung